Trò chơi diễn ra rất lâu sau các sự kiện của ba phần Mass Effect đầu tiên trong Thiên hà Andromeda. Game khởi đầu vào năm 2185, giữa các sự kiện của Mass Effect 2 và Mass Effect 3.[5][6] Bốn chủng tộc Hội đồng Citadel và Quarians đang lên kế hoạch xây dựng thế giới quê nhà mới trong Thiên hà Andromeda như là một phần của chiến lược được gọi là Sáng kiến ​​Andromeda.[7] Mỗi chủng tộc sẽ gửi 20.000 công dân trên hành trình một chiều kéo dài 600 năm đến Andromeda trên chiếc tàu vận tải riêng của họ, gọi là Ark, và chọn một nhà lãnh đạo, gọi là Pathfinder. Một khi các chủng tộc đặt chân đến nơi đây, họ giúp xây dựng Nexus, một trạm không gian đóng vai trò như một trung tâm của chính phủ và ngoại giao, một khu vực sinh sống, cũng như là căn cứ hoạt động dành cho Pathfinder.[8] Nhân vật chính của Mass Effect: Andromeda, tùy thuộc vào sự lựa chọn của người chơi, có thể là Scott hay là Sara Ryder. Cả hai cặp song sinh Ryder đều là những người tuyển dụng thiếu kinh nghiệm vẫn là một phần của cốt truyện trong game ngay cả khi họ không được chọn làm nhân vật chính. Cha của họ, Alec Ryder là Pathfinder của nhân loại, được giao nhiệm vụ tìm kiếm một ngôi nhà mới cho các chủng loài ngoài hành tinh.[9]